Couper court

Un des secrets de la prolifération des cellules cancéreuses est leur capacité à garder constante la longueur de leurs télomères. Chez les cellules saines, ceux-ci raccourcissent au fil des divisions et induisent progressivement la sénescence.  Des chercheurs de l’ULg ont découvert une enzyme impliquée dans le maintien de la structure des télomères des cellules cancéreuses.

Si le chromosome constitue la forme la plus compacte de l’ADN, la chromatine qui le compose correspond à l’association d’ADN, d’ARN et de protéines histones et non-histones. Cette structure confère une certaine stabilité au génome, notamment durant la division cellulaire, mais l’ADN ne peut être transcrit sous cette forme. Il doit aborder une configuration plus “souple”, moins condensée, afin d’être accessible à la machinerie de transcription. C’est là qu’interviennent les histones désacétylases (HDACs). « L’activité de cette famille de 18 enzymes permet d’ouvrir et de fermer la molécule d’ADN en modifiant la structure de la chromatine », explique Denis Mottet, chercheur qualifié FRS-FNRS au laboratoire de recherche sur les métastases du Giga-UL g. Spécialisé dans le domaine de la cancérologie, ce chercheur étudie les histones désacétylases surexprimées dans les cellules cancéreuses.

Télomères et vieillissement cellulaire

Depuis plusieurs années, Denis Mottet inhibe de manière sélective l’expression de chacune des histones désacétylases et observe les conséquences de ces manipulations sur des cellules cancéreuses en culture. « L’inhibition de l’histone désacétylase 5 (HDAC5) induit une diminution de la prolifération des cellules tumorales, lesquelles finissent par mourir, révèle Denis Mottet. Ces résultats suggèrent que la HDAC5 pourrait être une cible thérapeutique particulièrement intéressante. »

HDAC5 est-elle impliquée dans la structure des télomères ? Ces régions de chromatine non codantes hypercondensées se situent à l’extrémité des chromosomes et participent au vieillissement des cellules. En effet, à chaque division cellulaire, les télomères des chromosomes raccourcissent et, lorsqu’ils deviennent trop courts, la cellule arrête de se diviser irréversiblement. Les cellules cancéreuses, elles, se divisent de façon anarchique et ne vieillissent pas. « La taille de leurs télomères reste intacte », indique Denis Mottet. D’où l’idée que la HDAC5, régulatrice de la structure chromatidienne, pourrait y être pour quelque chose…

Le premier objectif de l’étude était de localiser l’enzyme histone désacétylase 5 dans les cellules cancéreuses pour voir si on la retrouve dans les régions télomériques. Pour localiser cette enzyme, les chercheurs ont utilisé les techniques d’immunofluorescence et d’hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur des cellules cancéreuses  en culture. Ce qui a permis de mettre en évidence laprésence de HDAC5 au niveau des télomères, et plus précisément dans les cellules cancéreuses pourvues de longs télomères. Ensuite, les scientifiques ont inhibé HDAC5 dans des cellules cancéreuses présentant des télomères de longueurs variées. « L’inhibition de la HDAC5 provoque le raccourcissement des télomères uniquement chez les cellules cancéreuses qui avaient de longs télomères à la base », précise Denis Mottet.

Nouvelles stratégies en vue

Si le blocage de cette enzyme permet de raccourcir les télomères des cellules cancéreuses, permet-il de réduire leur prolifération et d’induire leur sénescence ? « Privées de HDAC5, elles prolifèrent moins et sont beaucoup plus sensibles aux agents de chimiothérapie qui provoquent alors la mort massive de ces cellules cancéreuses, indique Denis Mottet. Ces travaux nous permettent de proposer de nouvelles stratégies combinatoires prometteuses dans l’arsenal thérapeutique des cancers. » Cette étude fait l’objet d’une publication dans le journal américain FASEB* et, au vu de son caractère novateur et prometteur, elle a été sélectionnée par l’Editorial Board de cette revue comme la découverte du mois de septembre 2013.

article complet sur le site www.reflexions.ulg.ac.be (rubrique Vivant/médecine)

* Clara Lopes Novo, Catherine Polese, Nicolas Matheus, Anabelle Decottignies, Arturo Londono-Vallejo, Vincent Castronovo and Denis Mottet. A new role for histone deacetylase 5 in the maintenance of long telomeres. FASEB J, September 2013, doi:10.1096/fj.12-224204.